BB536

来源与历史

长双歧杆菌BB536是一株历史悠久，临床有效的益生菌菌株，对人类产生了众多深远的有益影响。

1969年在多家实验室共同努力下培养完成。

长双歧杆菌长亚种（原名称为“长双歧杆菌”）已被列入我国《可用于食品的菌种名单》，也已列入欧洲食品安全局资格认定（QPS）名单的推荐生物制剂列表以及国际乳品联合会公报（Bulletin of the IDF 455/2012）的“在发酵食品中有技术必要性的微生物品种目录”。长双歧杆菌长亚种BB536（Bifidobacteriumlongumsubsp. longumBB536）从健康婴儿肠道中分离得到，该菌株已在美国、日本被批准用于婴幼儿食品。国内外开展的多项婴幼儿临床研究证明，该菌株具有较好的食用安全性。

根据《中华人民共和国食品安全法》和《新食品原料安全性审查管理办法》规定，国家卫生健康委员会委托审评机构依照法定程序，组织专家对长双歧杆菌长亚种BB536的安全性评估材料进行审查并通过。新食品原料生产和使用应当符合公告内容以及食品安全相关法规要求。

该菌株原料的食品安全指标应符合我国相关标准。

安全认证

BB536获得：

2019年获得FDA GRAS Infant认证，可用于婴幼儿食品

2009年获得FDA GRAS认证

1996年获得日本特定健康食品（FOSHU），FSSC22000, HALAL, Kosher。

BB536调整肠道微生态

BB536可有效：

增加肠道双歧杆菌占有率

增加便秘者排便次数

减少粪便中氨类等有害物质含量

BB536对抗幽门螺杆菌

BB536抗癌作用

对实验小鼠饲料中添加一种致癌物质（咪唑喹啉），

同时补充/不补充BB536（200亿），一年后观察致癌物质变化。

BB536的生理功能

长双歧杆菌BB536®生理功能

11种类

蓝莓：

蓝莓含有丰富的花青素以及多种营养物质，对于人体有良好的增强免疫力和调整身体部分疾病有良好的作用。

具有防止脑神经老化、保护视力、强心、抗癌、软化血管、补充营养成分、增强身体免疫力的功效。

因为富含丰富的花青素，属于纯天然的抗衰老营养补充剂。

葡萄：

延缓衰老：葡萄中含有丰富的花青素，以及维生素C，具有很强的抗氧化作用，可以有效清除体内多余的自由基，避免自由基过度氧化，从而起到延缓衰老的作用。

补充能量、抗疲劳：葡萄含有丰富的果糖和葡萄糖，可以为机体提供充足的能量，补充体力、抗疲劳；

助睡眠：葡萄中含有能辅助睡眠的褪黑素，褪黑素与睡眠之间有密切的关系，晚上是褪黑素分泌旺盛的时期，预示着将要睡眠，早晨是褪黑素分泌最少的时候，也就是该起床的时间，所以葡萄可以帮助调节睡眠周期，对于不正常的睡眠情况有一定的调节作用；

芹菜：

芹菜性甘、凉，具有清热利尿、降压去脂的功效。

芹菜富含蛋白质、碳水化合物、胡萝卜素，还有B族维生素、钙、磷、铁、钠等，同时其具有平肝清热、祛风利湿、除烦消肿、凉血止血、解毒宣肺、健胃、清肠利便、润肺止咳等作用，还可降低血压、健脑镇静。

水煎服饮用，可以降压降脂，辅助治疗早期的高血压、高脂血症，能够润肺止咳，辅助治疗支气管炎、肺结核等等。从芹菜籽中分离出的碱性成分，对动物有一定的镇静的作用，对人体也能够起到安神的作用，有利于安定情绪、消除烦躁，可以治疗头痛、失眠等。

芹菜中含铁量较高，能够补充妇女经血的损失所造成的缺铁性贫血，经血过多、功能性子宫出血的妇女多服用芹菜是很有益处的。

芹菜中还含有利尿的有效成分，能够消除体内的钠潴留，利尿消肿。

临床上可以用芹菜煎水后可以治疗乳糜尿、小便不利。捣汁外敷还可以用于肺胃积热所致的小儿麻疹、痄腮等等。

胡萝卜

胡萝卜素转变成维生素A，在预防上皮细胞癌变的过程中具有重要作用，胡萝卜中的木质素也能提高。作为一种抗氧化，具有抑制氧化及保护机体正常细胞免受氧化损害的防癌作用。

胡萝卜素既有造血功能补充人体所需的血液，从而改善贫血或冷血症，同时含有丰富的钾。

胡萝卜含有植物纤维吸水性强在肠道中体积容易膨胀是肠道中的"充盈物质"。

胡萝卜中的维生素A是骨骼正常发育的必需物质，有利于细胞的生殖与增长。

南瓜

南瓜也称窝瓜，含有丰富的碳水化合物、蛋白质、脂肪，同时还含有丰富的胡萝卜素、维生素B、维生素C、维生素E以及钙、钾、锌、铬、硒等多种营养物质，可谓南瓜的营养非常丰富，不仅具有很高的食用价值，还有着不可忽视的食疗作用：

1、润肠通便：南瓜中富含的膳食纤维可以促进肠道蠕动，同时还可以吸水膨胀使粪便逐渐软化，从而起到通便的效果；

2、延缓衰老：南瓜中含有丰富的β-胡萝卜素和维生素C，这两种物质具有很强的抗氧化作用，有助于清除机体多余的自由基，避免自由基过氧化，从而起到延缓衰老的目的；

3、改善贫血、降低血糖：南瓜中含有丰富的钴，钴是可以活跃人体的新陈代谢，促进造血功能，同时参与人体内维生素B12的合成，还是人体胰岛细胞所必需的微量元素，对防治糖尿病、降低血糖有特殊的功效。

适量食用南瓜对人体血压、血糖都有好处，对于南瓜而言，一般人群都可以食用。

枸杞

枸杞有补肝肾、明目等功效，主要用于治疗肝肾亏虚、腰膝酸软、阳痿遗精、头晕目眩、视物不清、虚劳咳嗽、消渴等症，久服还有美容和延缓衰老的作用。

枸杞味甘，性平，少量泡水喝具有清肝明目的作用，但并不是所有人都适合服用；对于痰湿体质较重的人群，用枸杞泡水喝可能会加重生痰，引起一系列副作用；且枸杞温和，过量食用会造成上火、流鼻血甚至眼睛红肿不舒服；因此服用枸杞子要适量，可搭配杭菊花或决明子一起服用，有养肝清目的功效。

硕参

2002年菊苣被国家卫生部纳入87种药食同源植物。被誉为肠道清洁夫，具有清肠道、排宿便、通便秘、防腹泻功效。

叶可调制生菜，根含菊糖及芳香族物质，可提制代用咖啡，促进人体消化器官活动。 植物的地上部分及根可供药用，中药名分别为菊苣、菊苣根，具有清热解毒，利尿消肿，健胃等功效。

燕麦

它可以有效地降低人体当中的胆固醇，经常食用对于中老年的心脑血管疾病，能够起到一定的预防作用。

经常食用燕麦对糖尿病患者的血糖的控制非常有利，同时它有减肥的作用。

燕麦粥它有通大便的作用，对于老年性的便秘，还有习惯性的便秘，有一定的作用。

它能够改善血液循环，同时它含有丰富的钙、磷、铁、锌等一些物质，能够有效的预防骨质疏松。

燕麦当中含有丰富的亚油酸，对脂肪肝、糖尿病、浮肿、便秘等等有辅助的疗效。对老年人，燕麦是个非常好的食品。

红枣

红枣具有补中益气、补血活血、调经止痛、养血安神的功效。

可以用于治疗脾虚食少，妇人脏燥，乏力便溏等症。

并且红枣的营养价值比较高，其中含有丰富的蛋白质、脂肪、糖类、胡萝卜素、B族维生素、胡萝卜素、维生素P及钙、磷、铁等多种矿物质元素，可以有效预防贫血，并改善皮肤状况。

黑豆

根据中医理论，豆乃肾之谷，黑色属水，水走肾，所以肾虚的人食用黑豆是有益处的。

黑豆含有丰富的维生素，其中E族和B族维生素含量高，维生素E的含量比肉类高5~7倍众所周知，维生素E 是一种相当重要的保持青春健美的物质。

含有花青素，花青素是很好的抗氧化剂来源，能清除体内自由基，尤其是在胃的酸性环境下，抗氧化效果好，养颜美容，增加肠胃蠕动。

黑豆对健康虽有如此多的功效，但不适宜生吃，尤其是肠胃不好的人会出现胀气现象，但加热之后，部分营养成分又会被高温分解掉。

蜂蜜

蜂蜜是蜜蜂从开花植物的花中采得的花蜜在蜂巢中酿制的蜜。蜂蜜是糖的过饱和溶液，低温时会产生结晶，生成结晶的是葡萄糖，不产生结晶的部分主要是果糖。

蜂蜜的主要成分是糖类，还含有氨基酸、无机酸、维生素、多种矿物质等成分，具有滋润护肤、祛斑祛痘、抗皱保湿的功效。

BC01

BC01

来源

是从中国四川豆瓣酱中分离纯化得到的。

基本特点

凝结芽孢杆菌BC01（以下简称BC01）革兰氏阳性细菌、生长周期有两种生命形态：营养体和芽孢体。营养体多单杆分散分布，染色清晰，两端浑圆。芽孢体为端生芽孢，显微镜下观测有如一个个小羽毛球拍。

鉴定

BC01经鉴定：

经过16sRNA测序以及生理生化试验验证确定为凝结芽孢杆菌，据中国卫生部2016年第6号公告批准为可以用于食品的新食品原料。

对致病菌的抑制能力

凝结芽孢杆菌厌氧发酵液对金黄色葡萄球菌的抑制作用。

注：++表示1cm<抑菌圈直径<2cm；+表示抑菌圈直径<1cm;

结论：凝结芽孢杆菌BC01对肠道致病菌金黄色葡萄球菌有很好的抑制作用，但我们没有观测到其对大肠杆菌的抑制作用。

凝结芽孢杆菌BC01的优良特性

具备良好的厌氧产酸能力——培养24小时pH＜4,具备良好的益生潜能。

具备很好的淀粉酶和蛋白酶产生能力——可以在以纯淀粉为唯一碳源的培养基上生长。

具备良好抗逆性能——体外人工胃酸和人工小肠液试验表明，凝结芽孢杆菌可以100%通过胃酸和小肠

液存活；可以以芽孢体形态在常温下长期保存。

对食用凝结芽孢杆菌BC01的人群反馈调查结果表明，每天摄入20亿CFU凝结芽孢杆菌BC01可以有效

的缓解便秘、改善粪便性状以及提高胃肠道舒适度。

HN001

来源与历史

鼠李糖乳杆菌 HN001（以下简称HN001）最初从新西兰生产的切达干酪中分离出来，并作为乳制品的一部分被摄入 20 多年。被鉴定为潜在的益生菌菌株，并被选择用于进一步的动物和人体研究，因为其能够在低 pH 和相对较高的胆汁浓度下存活。

安全认证

HN001被列入：

《具有在食品中安全使用记录史的微生物清单》。

该物种也被纳入到欧盟食品安全局（EFSA）的安全资格认定列表。

HN001高效提高吞噬细胞的活性水平

在摄入鼠李糖乳杆菌 HN001 三周后，雄性和雌性受试者NK 细胞的活性显著增加。当不再摄入益生菌补充剂时，反应降低到与基线值无显著差异的水平（图 5）。

研究者通过测量血液白细胞的吞噬作用、多形核白细胞（PMN）和单核吞噬细胞之间的差异来评估免疫功能。这两类吞噬细胞的活性水平都因为益生菌而显著增加，尽管在洗脱期内水平返回至基线值（图 6）。

一般安全性

为了进一步评估鼠李糖乳杆菌 HN001 的安全性，我们在小鼠中进 行了数项急性和慢性毒性研究，以及在特定安全性方面的体外研究。 在一项研究中，小鼠被喂食不同剂量的鼠李糖乳杆菌 HN001七天 （5x10E7、10E9 或 5x10E10 cfu/小 鼠/天）。在实验期间，研究者在任意组中均未观察到异常临床体征。 与非益生菌对照组相比，喂食益生菌的小鼠在饲料摄入、水摄入，或 活体重量增加方面均没有显著差异 。任何动物的脾脏中均未检测到细菌。组织学和血液学参数也表明鼠李糖乳杆菌 HN001 没有对小鼠健康 造成不利影响。

另一项喂食试验研究了鼠李糖乳杆菌 HN001 的一般安全性。给小鼠施用 2.5x10E9、5x10E10 或 2.5x10E12 cfu/ 千克体重/天的益生菌菌株四周。结果表明，无论剂量如何，四周的鼠李糖乳杆菌 HN001 摄入对动物的一般健康状态、血液学、血液生物化学、肠粘膜组织学参数，或细菌易位发生率没有不利影响。

另一项研究旨在评价鼠李糖乳杆菌 HN001 的急性口服毒性，并研究在以10E11 cfu /小鼠/天的高剂量喂食菌株八天的小鼠中的细菌易位和肠粘膜病理学。结果表明，该菌株对一般健康状况、食物摄入、体重增加和肠粘膜形态没有不利影响。从血液和组织样品中没有回收到活细菌。

结果表明鼠李糖乳杆菌 HN001 为非致病性、无毒，对小鼠健康没有不利影响。

无自身免疫疾病风险

鼠李糖乳杆菌 HN001 被选择的原因在于其调节免疫系统的能力。在免疫系统对不应引发免疫应答的组分做出反应的情况下，比如发生自身免疫疾病和过敏时，免疫系统不应受到进一步刺激。在检测自身免疫疾病的动物模型中，研究显示鼠李糖乳杆菌 HN001 不诱导或增强自身免疫应答。因此，对于患有自身免疫疾病或 有自身免疫疾病风险的受试者，该菌 株可被认为是安全的。

无粘蛋白降解

另有研究证明，鼠李糖乳杆菌HN001 不在体外降解粘蛋白。粘蛋白是覆盖胃肠道内表面的粘液成分，并有防止细菌侵入以及机械性和酶损伤的保护性物理屏障作用。该层受到任何干扰将损害宿主的粘膜防御功能。

由于鼠李糖乳杆菌 HN001 不能降解粘蛋白，其有可能在粘膜界面处为非侵入性、无毒的。事实上，在几项动物研究中，没有发现该菌株转移到肠外的器官。

不诱导血小板聚集

进一步的体外研究表明，鼠李糖乳杆菌 HN001 不诱导血小板聚集——这被认为是栓塞形成和心内膜炎（心脏瓣膜的感染）的风险因素。该发现进一步加强了该菌株的安全记录。

耐抗生素

对有限数量的特异性抗生素的抗性是细菌的常见性质，益生菌也不例外。这是所谓的内在抗生素抗性，对于既定种属的大多数菌株是常见的。但可转移的抗生素抗性却是一个问题，因为它可能转移到潜在的致病细菌，导致潜在的不可治愈的感染。人们已发现鼠李糖乳杆菌 HN001 不具有可转移的抗生素抗性，因此不会有助于潜在病原微生物中抗生素抗性的传播。

对 0-2 岁人类婴儿的安全

作为鼠李糖乳杆菌 HN001 对婴儿湿疹的双盲、安慰剂对照临床试验的一部分，人们收集了一系列安全结果数据。此举目的在于检查有患上特应性皮炎的风险的婴儿，是否由于将这些益生菌作为长期膳食补充剂而遭受任何负面的健康影响。对结果进行分析可看出，从出生至两岁期间每日摄入益生菌（每日剂量为6x10E9 cfu）对该敏感群体的一般生 长、健康和耐受性没有影响。研究结果表明，鼠李糖乳杆菌 HN001 从出生起施喂婴儿依然安全、耐受性良好，不影响其正常生长或肠道和免疫发育 。

该菌株也经过许多伦理委员会的人类研究审查并得到批准，说明医学和科学专家对其安全性抱有信心。

根据全部现有证据，没有迹象表明该菌株不能安全地被人类摄入。

HN019

来源与历史

乳双歧杆菌HN019（以下简称HN019）最初是从新西兰生产的一种酸奶中分离出来的，且数十年来都被作为乳制品的一部分摄入。全基因组序列在NCBI中的访问号为NZ_ABOT00000000.1。

安全认证

HN019被列入：

欧盟食品安全委员会资格认定（QPS）推荐的生物制剂列表、美国FDA的GRAS认证、中国

《可用于婴幼儿食品的菌种名单》。长期以来，双歧杆菌属都被认为是安全且适合人类摄入的。

1 安全性评估

    Zhou等^[1]用含猪胃粘蛋白的培养基培养HN019，结果粘蛋白底物中碳水化合物和蛋白质浓度没有改变，也没有发现粘蛋白上清中产生粘蛋白片段和琼脂糖中产生粘蛋白裂解区。这项体外研究显示益生菌不能破坏胃肠道粘蛋白，对粘膜表层无侵入性和毒性。动物实验也证实，HN019喂养1周后，BALB/c 小鼠的一般健康状况、胃肠道形态、血生化指标均没有变化，实验延长至4周也没有产生任何不利影响^[2]。He等^[3]用标准配方奶粉、含HN019的标准婴儿配方奶粉和母乳喂养新生恒河猴3个月，也没有观察到与益生菌相关的不良事件。新西兰一项临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究了孕妇和婴幼儿食用HN019对健康的影响，孕妇自孕35周开始至产后6个月服用含益生菌的胶囊，婴儿从出生后2 ~ 16天干预至2岁，益生菌粉末混合于水、母乳或配方奶用茶匙喂养婴儿，待婴儿可以食用固体食物后则将益生菌粉末撒在食物上。研究发现益生菌干预后不良事件发生率、婴幼儿身高体重等指标、喘息、抗生素使用等与对照组差异均无统计学意义^[4]。

2 对生长发育的影响

    SAZAWAL等^[5]用含HN019和低聚糖的牛奶干预1 ~ 3岁儿童1年，与普通牛奶比较，干预组儿童缺铁性贫血的风险降低了45%，体重增加了0. 13 kg，但作者认为这种作用还不足以建议使用益生菌和益生元来促进健康。新西兰的RCT也发现，HN019干预不影响婴儿的生长发育和耐受性^[4];该研究随访至11岁，神经认知发育方面与对照组也无差异，作者认为应该进一步探讨益生菌的其他健康效益^[6]。另外，He等^[3]给新生恒河猴喂以含HN019的婴儿配方奶粉，其摄食量、体重和顶臀长度不受影响，说明HN019没有改变婴儿配方奶粉的表型状态，与母乳喂养状态相似。

3 调节肠道菌群

    AHMED等^[7]用HN019干预60岁老人4周，发现肠道中双歧杆菌、乳酸菌和肠球菌数量显著增加，而且3个剂量组间差异无统计学意义，提示低剂量也能调节老年人肠道菌群。在一项以孕妇为研究对象的RCT中，对照组饮用富铁和叶酸的奶粉，干预组额外添加菊粉和HN019，发现孕中期干预组孕妇血中维生素B1、锌、总游离脂肪酸、亚油酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸含量显著高于对照组，粪便中亦能检测到乳酸菌，提示益生菌和益生元改善了孕妇的肠道健康^[8]。He等^[3]用HN019干预新生恒河猴后，其血清和尿中苏氨酸、支链氨基酸、尿素、尿囊素、二甲甘氨酸和短链脂肪酸升高，粪便微生物群落重组，粪便代谢物改变，提示HN019作为肠道微生物活性的效应物，调节了氨基酸的利用和氮循环。

4 改善胃肠道功能

   WALLER等^[9]发现用HN019干预功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorder，FGIDs）患者14天后，其全胃肠转运时间（whole gastrointestinal transit time，WGTT）显著降低，不透X线标志物（radioopaue marker，ROM）的胃肠通过时间（gastrointestinal transit time，GITT）也明显缩短，9种症状中，高剂量组改善8种、低剂量组改善7种、而对照组仅改善2种。IBARRA等[10]没有发现HN019干预改善功能性便秘患者的结肠转运时间，但是如果限定在洗脱期报告排便频率≤3/周患者，干预则显著增加了排便频率，改善了便秘症状和生活质量。HEMALATHA等^[11]用HN019胶囊干预印度贫民窟2~5岁儿童9个月，虽然未能改善全程的发热和腹泻的发病率，但益生菌显著降低了儿童在发病率高的雨季（8-9月）的腹泻和发热。而且HN019干预与粪便中乳酸菌、短链脂肪酸和支链脂肪酸相关，这部分解释了益生菌对腹泻和发热风险的影响^[12]。

5 提高抗炎和抗氧化能力

    在印度儿童研究中，HN019胶囊显著降低了儿童血清白细胞介素-8和粪免疫球蛋白A水平，从而抑制了雨季腹泻和发热的流行^[11]。BERNIN等^[13]发现，饮用含HN019牛奶90天 后，与基线比较，有无代谢综合征（MetS）者血中同型半胱氨酸、过氧化氢和IL-6水平均显著下降，但是代谢综合征患者脂联素和一氧化氮代谢产物水平升高，无代谢综合征者自由基捕捉抗氧化参数水平升高，因此认为，HN019有利于健康人群或代谢综合征患者的抗炎和抗氧化能力。

6 提高免疫力

    在动物实验中，用HN019等益生菌喂养健康小鼠10和28天，发现外周血淋巴细胞和外周巨噬细胞的吞噬活性显著提高，刀豆球蛋白A（T细胞有丝分裂源）和脂多糖（B细胞有丝分裂源）诱导的细胞增殖反应增加，口服或全身给予抗体能显著提高血清抗原反应，因此认为，HN019能提高小鼠的天然和获得性免疫^[14]。

    新西兰的RCT也发现益生菌干预后，新生儿脐带血干扰素-γ水平、母婴血干扰素-γ水平以及初乳中转化生长因子-β1水平显著提高，HN019组新生儿血浆 sCD 14水平也升高，提示益生菌调节了胎儿的免疫指标以及母乳中的免疫调节因子^[15]。在一项对63~84岁健康中老年人进行的为期9周的试验中，前后3周饮用低脂牛奶，中间3周饮用含HN019的牛奶，发现HN019能提高多形核细胞吞噬能力和自然杀伤细胞的肿瘤杀伤活性^[16]。另一项同样设计的实验中，63~84岁健康老年人血液CD4+、CD25+、CD25+T淋巴细胞和自然杀伤细胞水平显著增加，单核吞噬细胞和多形核吞噬细胞的体外吞噬能力和自然杀伤细胞的杀瘤活性也明显增强，而且免疫反应不佳的研究对象效果更为明显^[17]。在另外一个老年人群的RCT中，饮用含HN019的牛奶6周后取外周血单核细胞培养，发现干扰素α水平和多形核细胞吞噬能力显著增加^[18]。MILLER^[19]等总结了4篇相关研究，发现HN019能有效提高分叶核白细胞的自噬能力和中度提高自然杀伤细胞杀瘤能力。

7 结语

    综合现有研究，乳双歧杆菌HN019安全可靠，对婴儿生长发育无不利影响。HN019能调节 肠道菌群、改善胃肠道功能，这可能与HN019提高免疫力、抗炎和抗氧化有关。

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